Múlt ősszel jelent meg az öregedés folyamatairól egy elemzés a PLOS Computational Biology szaklapban. Az ELTE-TTK Komplex Rendszerek Fizikája Tanszék és az MTA-ELTE Statisztikus és Biológiai Fizika Kutatócsoport munkatársai számos, nyilvános adatbázis információit elemezve azokat a sejtmechnizmusokat vizsgálták, amelyek óvatos hangolása az öregedés molekuláris folyamatait, és ez által a biológiai életkort befolyásolhatják. A kutatócsoport vezetője Dr. Csabai István a Komplex Rendszerek Fizikája Tanszék oktatója. A csoportot főleg fizikusok alkotják, egyik tagja a Dán Rákkutató Központban (Danish Cancer Society Research Center) posztdoktori ösztöndíjas fiatal fizikus, Börcsök Judit.
„Big Data projektekkel, azaz biológiai kísérletekből származó nagy adathalmazok elemzésével foglalkoztunk a kutatás során, amelyeket hálózat-kutatási szempontból, illetve mesterséges intelligencia módszerekkel vizsgáltunk” – magyarázza Judit, aki az egyetemi alapképzés elvégzése után 2017-ben csatlakozott a csapathoz. Mint mondja, ők maguk adatelemzést végeznek, ezek értelmezéséhez pedig szükség van biológusokra, orvosokra is.
Miért öregszünk?
A kor előrehaladtával testünkben különböző változások zajlanak. A kisgyermekeknek például kihullik a tejfoguk és csontfogak nőnek helyettük, a kamaszoknál beindulnak a nemi érés folyamatai, később megáll a növekedés, a bőr ráncosodni kezd és a regeneráló folyamatok is lelassulnak. Az utóbbi évtizedek kutatásai során kiderült, hogy ez nem csupán a szervezet elhasználódása, „kopása”. A változásokat jelentős mértékben meghatározza a sejtjeinkben lévő molekuláris program, melynek központi eleme a DNS-lánc.
Ebben kódolva van mindaz, ami az egyes átalakulásokhoz, biológiai folyamatok elindításához és végrehajtásához szükséges. Ahogy telnek az évek, a DNS különböző részein tárolt „programkódok” válnak aktívvá vagy kapcsolódnak ki. Ezekben a ki/be kapcsolási folyamatokban fontos irányító szerepet játszanak az úgynevezett metilációs jelek. Ha a DNS-lánc egyes részei metilálódnak, akkor az adott DNS-szakasz által kódolt gének aktivitása megváltozik, és így beindulnak vagy leállnak egyes biológiai folyamatok.
„A DNS-láncban van kódolva az örökítőanyag, ami tartalmazza az instrukciókat a sejt számára, hogyan működjön. A metiláció pedig egy metil csoport kapcsolódását jelenti a DNS-lánchoz. A DNS-metiláció jelenléte vagy hiánya egy mintázatot hozhat létre. Mi azt vizsgáltuk, hogy ez a mintázat hogyan kapcsolódik a biológiai életkorhoz” – fejti ki Judit. Az új műszereknek, úgynevezett metilációs chipeknek köszönhetően a DNS-lánc egyes pozícióinak metilációs állapota egyre részletesebben mérhető, és számos kutatócsoport már több száz minta több száz ezer pozícióján végzett ilyen méréseket. Ezeknek a méréseknek az eredményei adatbázisokban vannak tárolva, és világon bármely kutató szabadon elemezheti.
A vizsgálatok nagyon erős összefüggést találtak az életkor és a metilációs mintázat között; a metilációs mintázatból pár év pontossággal meghatározható az életkor. A szoros összefüggés persze nem jelent feltétlen adott irányú okozati kapcsolatot. Például a fejünkön lévő ősz hajszálak aránya erősen korrelál az életkorral, de minden bizonnyal az öregedés eredménye az őszülés, nem pedig az őszülés miatt öregszünk. Viszont mivel a metilációról számos esetben bebizonyosodott, hogy epigenetikai (az epigenetika azzal foglalkozik, hogy az ember örökölt tulajdonságaira hogyan hatnak a környezeti hatások – a szerk.) vezérlő szerepe van, az ELTE és a Semmelweis Egyetem kutatóiban felmerült az az ötlet, hogy a metilációs „DNS-kapcsolók” állapotának optimális átbillentésével
befolyásolható lenne az öregedés folyamata.
„Az öregedést nehéz definiálni, mert nemcsak egyféleképpen nyilvánul meg. Általánosságban azt jelenti, hogy az életkorral a biológiai funkciók csökkennek. A biológiai kor a metilációs pozíciók mintázatából határozható meg egy mesterséges intelligencia modellel, ez volt a kutatásunk kiindulópontja” – magyarázza a fiatal kutató.
Képes lesz a tudomány fiatalítani az ember?
A Benjamin Button különös élete című filmben a Brad Pitt alakította Benjamin ráncos, idős csecsemőként, nyolcvanévesen születik, majd egész élete folyamán egyre csak fiatalodik, végül újszülött-testben hal meg. Ha nem is ilyen filmszerűen, de valami hasonlóra lehet képes a tudomány – elméletben.
A kutatócsoport szerint ugyanis, ha feltételezzük, hogy valóban a DNS-metiláció egy fontos vezérlő mechanizmusa az egyedfejlődés és öregedés folyamatának, akkor feltehető a kérdés, hogy mi módon lehetne átkapcsolni a metilációs mintázatot. Miért ne lehetne úgy állítani őket, hogy ne az öregedés irányába ható folyamatokat, hanem a fiatalkori folyamatokat aktiválják?
„A kapcsolóknak vagy metilációs pozícióknak a hálózata hierarchikus, arra jöttünk rá, hogy elegendő csak a hierarchia tetején lévő kapcsolókat megváltoztatni kis mértékben. Ez utána továbbterjed a hálózatra is. Olyan változásokat eredményez a biológiai korban, amik megegyeznek az öregedés természetes irányával. Azaz, elvileg megvan az esély, hogyha megváltoztatjuk a metiláció értékét egy adott irányba akkor az a biológiai életkor megváltozásával, jobb esetben csökkenésével jár” – összegez a fizikus.
Lennél hat évvel fiatalabb?
A magyar csapat eredményei szerint van egy kis számú kulcspozíció a láncban, elegendő csupán ezeket átbillenteni ahhoz, hogy az egész szabályozó rendszer egy előre kiválasztott irányba mozduljon el. A kutatóknak sikerült azt megmutatni (a genetikai pozíciók egy optimálisan kiválasztott részére), hogy ki lehet választani olyan pozíciókat, amik révén egy fiatalabb kornak megfelelő stabil állapot irányába lehet módosítani a hálózatot.
Ez azért is fontos eredmény, mert a biológiai rendszerek meglehetősen érzékenyek. Azaz ha túl sok elemét szeretnénk kívülről megváltoztatni, akkor könnyen kerülhet instabil állapotba, vagy könnyen elindulhat egy káros, nem kívánt folyamat. Erre példa a gyógyszerek mellékhatásai, ahol maga a gyógyszer pozitív hatást kíván elérni, de a mechanizmusok láncolatai elindíthatnak ártalmas változásokat is.
A kutatók eredménye éppen arra mutat rá, hogy a DNS-lánc egy irányítható rendszer,
és legalább az elvi esélye megvan annak, hogy a testünkben zajló biológiai folyamatokat néhány évvel fiatalabbnak megfelelő állapot irányába lehessen kapcsolni. Az első eredmények szerint a DNS-lánc átkapcsolható úgy, hogy 5-6 évvel fiatalabb biológiai kornak megfelelő állapotba kerülhessen a metilációs mintázat szerint.
További eredmény, hogy a DNS-lánc egymással összefüggő részeiben a biológiai kornak megfelelő pozíciók összehangoltan kapcsolhatók. Azaz egy alkalmasan kiválasztott módosítás olyan változási sorozatot indít meg, aminek az összhatása nagyobb, mint bármely más, egyedi pozíció önmagában vett változtatási képessége.
Az elmélet már megvan
A kutatócsoport teoretikus vizsgálatokat végzett, hálózatokat hálózatelméleti modellekkel vizsgáltak, de mint minden elméleti eredményt, ezt is majd kísérletekkel kell alátámasztani vagy cáfolni. Kutatásunknak elsősorban abban van szerepe, hogy megértsük, a DNS-metiláció szabályozása hogyan működik.
„A DNS-metiláció egy visszafordítható folyamat és kétségtelenül nagy szerepe van az öregedésben. Viszont az öregedés egy összetett folyamat, és nemcsak a DNS-metiláció, hanem egyéb epigenetikai változások is szerepet játszanak benne. A cél az lenne, hogy az öregedés minden mechanizmusát megismerjük” – szögezi le Börcsök Judit.
Vannak arra vonatkozó gyakorlati kutatások, hogy tudják-e fiatalítani a sejteket, de egyelőre csak sejtvonalakon és állatokon végzett kísérletek zajlanak.
Tehát nagyon sok még a nyitott kérdés. „Ugyanakkor a DNS-metilációt összefüggésbe hozták a rák és egyéb korral járó megbetegedések kialakulásával is, így ha jobban megértjük ezeket a folyamatokat, az segíthet a rák kialakulásának jobb megértésében is” – hangsúlyozza Judit.
A kutatócsoport munkája nemzetközi visszhangot is kapott. Többek közt Jean-Jacques Slotine az amerikai MIT (Massachusettsi Műszaki Egyetem) professzora, a gépészmérnöki és informatikai tudományok, valamint az agy és a kognitív tudományok szakértője is méltatta munkájukat. Slotine egyébként Barabási Albert-László magyar hálózatkutatóval is dolgozott, a Nature tudományos folyóiratban meg közös cikkük, ami a komplex hálózatok szabályozását vizsgálja.
Jelenleg úgy tűnik, a kutatásnak lesz folytatása.
„Most dolgozunk a következő modellen, ami szintén metilációs pozíciók elemzését tartalmazza. A DNS-metilációs pozíciók különböző génekhez tartoznak ezért ezeket gén szinten is lehet vizsgálni. Az új projektben próbálunk biológiai ismereteket is bevonni az elemzésbe, amik utána könnyebben értelmezhető eredményeket adhatnak” – fogalmaz Judit.
Börcsök Judit jelenleg Koppenhágában rákkutatással, DNS-javító mechanizmusok vizsgálatával foglalkozik.
„Számomra fizikus szemmel ámulatba ejtő, hogyan alakul ki a rák, a rákos sejtek milyen tulajdonságokkal rendelkeznek, milyen változásokon tudnak átmenni, azért hogy, túléljenek és tovább tudjanak osztódni. A fizikában alkalmazható modellek talán itt is választ adhatnak bizonyos kérdésekre” – teszi hozzá.
Ajánljuk még:
7 találmány, amiről nem tudtad, hogy nőknek köszönhetjük
Perui banánnak és kínai mamutfenyőnek dalol az ausztrál kacagójancsi a tinnyei Mesekertben
Mezőn termő tudás: kiránduljunk az etnobotanika világába!
